动脉老化是心血管疾病的重要特征

卢长林   高润霖

中国有近2.0亿老年人，其中10%左右的患有老年性疾病且为多脏器损害，对老年人关爱的具体表现之一就是规范老年心血管病的诊疗。 动脉老化(即动脉硬化)可直接导致单纯收缩性高血压、舒张性心力衰竭、老年人痴呆和肾功能衰竭等微血管病变，已成为当下临床医生所面临的最常见和最重要的问题。虽然非致动脉粥样硬化作用已明确成为“心血管事件链”的组成部分，但今日医学过分强调动脉粥样硬化血栓形成，而忽略了动脉老化的重要意义。

近年人们对血管老化的研究着重在分子、基因、细胞和酶学等方面，但却忽略了老化潜在的机械影响和后果。事实上，老化问题复杂地存在于人体不同血管床，随年龄增加、劳动力的丧失和死亡呈正增长，在所有人群中，它们均独立于我们常知的动脉粥样硬化之外。

正常动脉：兼具管道和缓冲功能

动脉系统具有2项功能

(1)根据需要将血液从左心室输送至全身各器官和组织的毛细血管，即管道功能;

(2)缓冲心脏搏动而保持毛细血管血流的连续性，即缓冲功能。从主动脉到外周动脉(如桡动脉)的平均压仅下降约1mmHg，而从上述肌性动脉到阻力小动脉起点的平均压的下降仅轻度增加;搏动血流通常只存在于内径>200μm的较大动脉，不会波及小动脉和更远端的毛细血管;由于搏动血流不存在于阻力血管，因此全身血管系统搏动造成的能量损失很小，动脉、小动脉、毛细血管和静脉中稳定推进血流仅损失能量约10%。动脉系统的另一作用体现在整个收缩期的平均压仅比整个心动周期的平均压高3～4mmHg，而舒张期平均压降低2～3mmHg。

心血管系统另一作用在于使血管活动(反射波返回)和心脏活动(主动脉瓣关闭)相一致。理想状态下，反射波不会增加收缩压，而仅增加舒张压，增加心肌微血管床的血流灌注。因此，心脏和血管通常协同作用达到最佳效能。升主动脉的最小阻抗系数与左心室最大射血波的频率分布区域一致也进一步证实了这一点。

动脉老化：主要累及大动脉

关于老化的研究大多专注于影响血管内皮和内膜的因素，而忽略了承受负荷的大动脉中层，因此，并不能将老化作用从疾病的作用中分离，也不能区分破坏作用与修复或“重构”作用。我建议应用物理术语将动脉比作被动弹性管道的经典观点，老化改变也是如此，我们应主要关注动脉中层的弹性。随年龄增加，弹性动脉将发生2种物理变化——管壁的扩张和僵硬，在主动脉近端及其主要分支(头臂干、颈动脉和锁骨下动脉)最明显，老化改变最先影响管壁的顺应性(弹性)。

在年轻人，心脏跳动引起近端弹性动脉和主动脉扩张约10%，而肌性动脉仅扩张2%～3%。从动脉成分疲劳角度看，这种扩张程度的差异可以解释近端和远端动脉老化改变的差异。疲劳原理指的是材料变形引起的晶体结构改变，且根据变形的程度及次数可预测断裂的可能性。当扩张度为10%时，天然橡胶经9×10⁸次扩张后可发生断裂(心率为60次/分时，相当于30年)。随着人的不断老化，可以见到主动脉弹力层的断裂，这可以归结为动脉扩张(通过伸长，其次是承受负荷成分的断裂)和僵硬(通过将压力传递至动脉壁更为僵硬的胶原成分)。如果扩张度为5%，在心率相同的情况下，橡胶在超过3×10⁸次扩张后才会发生断裂，相当于100多年的寿命。组织学研究发现，近端动脉的中层弹力蛋白发生严重损伤(见图1)，而远端肌性动脉很少出现老化改变。因而，动脉老化的主要特征是主动脉近端的结构破坏、僵硬和扩张，这就是所谓的 “老年性动脉硬化”。

衰老对动脉功能的影响

老化仅引起近端弹性动脉扩张，对动脉系统的管道功能没有影响，但显著进行性影响缓冲功能，最终对心脏、微循环，尤其是脑和肾的微循环造成损害。增龄增加动脉僵硬度表现为脉搏波速度增加，以主动脉为著，肌性动脉(如上肢动脉)变化最小。

主动脉脉搏波速度(PWV)是脉搏波沿动脉壁传导的速度，可通过压力波底部从颈动脉部位传导到股动脉部位的时间延迟和脉搏传导的距离实现无创测定，20岁时为5m/s，80岁时则达12m/s(见图2)。根据经典的Moens-Korteweg公式，PWV取决于弹性模量的平方根，因此，提示主动脉的弹性模量增加了4倍以上。值得注意的是，由于过度依赖肱动脉袖带血压计和由其测得的收缩压，人们一直低估了老化对动脉功能的影响。

随年龄增长，主动脉僵硬度增加导致收缩压增加、舒张压降低，引起左心室肥厚，需氧量进一步增加。舒张压降低和舒张期缩短均可导致冠脉供血减少。当舒张期左心室压力升高时，冠脉供血进一步减少。因此，冠脉供血能力损害的进展完全不依赖于冠脉狭窄，任何程度的动脉粥样硬化均可使其加重。冠脉血流需要量增加与血流灌注减少并存最易导致心肌缺血。任何程度的心肌缺血均可进一步损害左心室舒张功能，使心脏射血时间进一步延长，导致舒张期冠状动脉灌注减少。

老化可造成恶性循环(即左心室肥厚)，易于诱发心肌缺血和心绞痛，即使通常认为无血液动力学意义的冠脉狭窄甚或无冠脉狭窄时，以及在心率增加时易发生舒张功能不全，其中左心室舒张性衰竭，最常见于老年人。

影响脑和肾微循环，微循环血管对血流的阻力最大，并通过反射来自较大动脉的搏动使搏动血流变成毛细血管内的稳定血流。但在静息血流量较大的器官(特别是脑和肾)，较大动脉的平均动脉压降低越多，搏动越深入到毛细血管内。晚近的研究显示，独立于传统肱动脉收缩压和舒张压的数值，动脉僵硬度(主动脉脉搏波速度、增强指数、脉压及其增幅)不仅与心血管病变结局密切相关，还与脑和肾微血管改变密切相关，包括脑白质缺血和肾脏蛋白尿。同样，针对降低动脉僵硬度不良效应的治疗可逆转或延缓脑和肾损害的损伤。另有证据支持，动脉僵硬度与炎症有关，且炎症在女性中更为明显，动脉硬化程度比动脉粥样硬化更显著是其特征。继发于主动脉僵硬的微循环老化改变与脑和肾功能的进行性下降有关，并严重到足以引起血管炎症反应，伴C反应蛋白和其他心脏标志物的升高。针对降低动脉僵硬度和波反射的治疗有可能预防、延缓甚至减轻这种微血管损害改变。

与老化和动脉僵硬相关的脑血管高压和血流搏动增强可造成小动脉病变，结果导致脑损伤和老年痴呆。老年人脑部病变的原因是微循环高搏动压力和高血流，全身的损害也与此相似。那么伴有主动脉僵硬的老年人的脑动脉和微血管搏动为什么会增强?因为主动脉和弹性动脉非常僵硬，不能缓冲心脏产生的血流搏动，势必使其扩展至微血管床，且优先进入血管舒张及高血流灌注器官——脑和肾。因此薄弱血管的压力和血流波动加剧能量丢失可增加脑的微出血和梗塞。

肾脏入球小动脉和肾小球与脑部动脉一样暴露于高搏动的微血管压力和紧张度，但目前关于肾脏微血管搏动损伤的证据尚不充分，我们相信这只是暂时的。

预防动脉老化及不良取向

动脉老化的病变基础与决定固有物体的老化过程一样，都是反复劳损的结果。动脉老化的关键因素是主动脉弹力蛋白层的疲劳和断裂，防治重点应在于如何减少动脉伸展的幅度和次数，应用β受体阻滞剂治疗可以减少伸展次数，但中心收缩压升高时，可能导致伸展幅度增加。而且，心动过缓时，心脏射血时间延长，收缩期入射波增加导致反射波总和增加，致使β受体阻滞剂治疗的潜在不良作用明显，尤其并存微循环损害时，但β受体阻滞剂治疗可以延缓马方综合征患者升主动脉的进行性扩张。坚持一段时间的规律有氧运动也是减少累计伸展次数对心脏损伤的较好方法。运动时心率固然增加，但在更长时间的运动间歇期内，心率却通常保持在较低水平。由于运动可改善肌性动脉的内皮功能，降低返回心脏的反射波振幅。上述原理目前已用于血压控制以及糖尿病、心衰和肾功能不全患者，即通过规律运动、应用扩张全身大动脉和小管道动脉平滑肌的药物(ACEI、ARB、CCB和硝酸酯类)，可以使早期波反射减少，降低主动脉阻抗的低频成分、表观相位速度、中心动脉压和血流搏动。而且测量中心主动脉压力为监测和控制外周波反射和大动脉僵硬度降低，保持适当的平均动脉压，实现心、脑、肾及其他重要脏器灌注提供了有效帮助。

现代研究证实，随年龄增长，虽然人体主动脉脉搏经历着与桡动脉脉搏同样的变化，但是目前的动脉老化评价通常只根据血压值评价而忽略了对波形的分析。在整个20世纪，人们对舒张压的偏见误导了临床医生对心血管老化风险的全面认识。脉搏波分析的新技术拓展了人们最初的病理和生理学认识，并在人体动脉老化及其并发症的研究中得到了更多关注。

作者：卢长林 高润霖