骨质疏松性骨折予防和治疗的新策略

作者单位：1000050燕达医院骨科

近年来，骨质疏松病领域内临床治疗、科研和预防取得较大发展。适时、合理的预防和治疗措施可以阻止骨量的丢失减慢，延缓骨衰老，保护骨健康。降低骨质疏松性骨折的风险。中国是人口（zui）多的国家，老龄化己接近发达国家。与2000 年相比，到2010 年，60 岁及以上老年人口巳由1.32 亿增加至1.77 亿，中国老年学会日前发表，截至2011年7月1日，全国(不包港，澳，台地区) 健在的百岁老人已达48921人，比去年净増5228人，増幅为10.69。骨质疏松是一种年龄相关性疾病，人口老龄化水平越高，患病人数越多。中国老龄社会的提前到来，有其特点，因为中国经济尚处于发展中国家水平，可谓未富先老。人口老龄化是我国经济社会发展必须认真应付的重大课题，要充分认识应对人口老龄化的重要性、复杂性和长期性 。

骨质疏松（zui）主要的并犮症是骨折，老年人口的增長，骨质疏松性骨折相应增多，严重危害老年人的生活质量及寿命，增加个人及社会的经济负担。近年来对该病的预防和治疗有了很大进步，新的检测设备和药物不断增加。骨质疏松骨折的预防和治疗可分为三大类：1。基本治疗。2生物性治疗(各种药物治疗)。3。生物力学的治疗。

1.基本治疗：良好生活习惯和运动

骨质疏松性骨折是骨健康衰老现象之一，也是全身健康衰老内容之一。2. 维护骨健康必需首先维护全身健康，即抗衰老的整体措施。3. 保护骨健康对提高生活质量有重要作用。4. 人体各器官是相互关联的整体，其健康质量是相互影响的，整体的衰老必将加速骨衰老。新的预防骨折措施包括：(1). 全身健康维护的重要性;不吸烟、少饮酒、睡眠充足、生活规律(2.) 健康饮食，从儿童到老年;(3). 增加并坚持运动;评估制定个体化运动方式，有氧运动有利于骨的形成，故以户外，空气新鲜为佳，散步、快走、慢跑和太極，五行健康操等活动，产生对骨的纵向压力，有利骨的生长(Wolf氏定律)，

2.生物性治疗：(即各种药物治疗)

基本药物：鈣;維生素和微量元素。 骨质疏松症中骨代谢密切相关的钙、磷、蛋和Vit D. M. STRÁNSKÝ1, L.

RYŠAVÁ等随机试验，补充鈣和VitD3可減少骨折的24%。鈣在体内的维持是动态平衡，影响钙在体内的吸收和储存是多因素的，甲状腺和肾的功能，Vit D和甲状旁腺内分泌浓度，鈣、鉀和体内酸度均影响鈣的吸收，Ph值应维持在7.35-7.45之间。钾是新发现与钙代谢的有关元素与尿钙相反，能增加肠钙的吸收，富钙饮食是从肉类、疏菜、水果及奶制品中获得。

钙与蛋白质：低蛋白质摄入可导致肠钙吸收减少，引起继发甲旁亢，低蛋白可导致骨的退变，骨密度下降，蛋白质摄入过多，同样有害。Kerstetter等研究，每增加50g的蛋白质的摄入会增加60mg的尿钙排出。Heaney等指出在低钙摄入时，高蛋白摄入均可引起负钙平衡，蛋白质的摄入应适当 (1.0-1.5g/kg)。

钙和Vit D：有关Vit D报告很多，婴幼儿缺乏可导致佝偻病和成人软骨病。Vit D可通过食物和皮肤合成，但必需和日光接触，冬季要比夏季合成少。Vit D必需在体内经过二次羟化才能被人体吸收，为脂溶性维生素，属于激素类，其生理功能：(1)维持血钙水平，调节钙磷代谢;(2)维持骨的正常矿化;(3)增加肌容量及肌力平衡能力，正常用量：600U-800U/d。Heaney提出血25-(OH)D水平与骨的相关性，≥80nmol/L为正常骨骼，20-80nmol/L为骨量减少或骨质疏松，<20nmol/L常患佝偻病或软骨病。1997年Dawson-Hughes适当增加Vit D(400-800U/d)可降低骨丢失和骨折发生率。1992年Chapuy等给1634例妇女給Vit D 800U/d，钙1200mg，对照组1636例给安慰剂共18个月，治疗组骨密度上升2.6%，对照组下降4.6%，髖部骨折减少43%。安全剂量为400U/d。

Bolland等根据7项研究数据荟萃分析，提示补钙可增加心肌梗死的风险。Reid教授重新荟萃分析并包括WHI研究在内的数据大型研究结果，再次提示钙剂有增加心肌梗死和脑卒中的风险。钙剂补充可增加血清钙的水平。高限的正常血清钙与颈动脉内壁斑块增厚、腹主动脉钙化性心脏病/卒中/死亡的发生及死亡率增高呈正相关。提出需要重新评估补鈣多少及时间对治疗和预防骨质疏松症的作用。美国Bilezikian教授认为钙是有阈值的营养素，每人和不同人种阈值不全相同，调节功能亦有差别，建议（zui）好通过食物补钙，日光是VitD（zui）佳来源。不同专家仍有不同相反意见，认为中国居民总体上是钙和VitD摄于不足。美国Cummings教授提出三点建议供参考：1。何时需耍补充鈣剂和VitD制剂?2。何种剂量（zui）为合适?3。何种方式补充（zui）为适宜?中国有数千年历史，没有补充钙剂和VitD制剂，是如何解决钙的來源。值得讨。

Vit K：VitK又称凝血维生素，为脂溶性维生素，广泛存于自然界中。K族包括K1-K10等，Vit K通过骨钙素有助于新骨的形成。Vit K影响骨代谢机制尚不清楚，但对增加骨密度和降低骨折发生率有关，只有长期应用Vit K拮抗剂(抗凝血药)如华法林或头孢类抗菌素药物将引起Vit K的减少。其他维生素或微量元素：Vit A、Vit E，但过量将增加骨质疏松的发生，其他微量元素被发现与骨质疏松发生有关，如氟、镁、钠、锌、铅、锶等。锶盐从消化道吸收，正常成年人体内含锶320mg，99%分布在骨骼和牙齿内，成年人摄入锶2g/d即可满足生理需求，作用于前成骨细胞，增加成骨细胞量，降低破骨细胞活性，降低骨吸收率。法国施维雅公司推出的雷奈酸锶己应用于临床，口服2g/d，治疗三年，能增加骨密度，降低骨折。

双膦酸盐制剂是目前应用（zui）多的治疗骨质疏松药物，对其治疗效果报告很多，抑制破骨细胞活性，增加骨密度效果是肯定的，但对减少骨质疏松性骨折则是不肯定的、有争论的。对其安全性虽有十年临床荟萃报告，认为長期用药是安全的。从代到第三代双膦酸盐，其抑制破骨细胞能力增加千倍以上。服药方式从日服一次到每周服用一次，到改用静脉注射方式可每月一次或每年一次。但其安全性仍待观察。抑制骨吸收新药如狄诺塞麦(Denosumab)系一种人类抗RANKL的单克隆抗体，皮下注射，抑制破骨细胞的分化。(正在进行三期临床试验) ，長期付作用有待观察。奥达卡替(Odanacatib) ，其药理作用是拮抗破骨细胞功能。仍在2期试验阶段。其他尚有塞卡替尼(Saracatinib) ;钙阻滞剂药物(MK-5442) ;人类硬化蛋白单克隆抗体(AMG785)等新型制剂。关注双膦酸盐药物的严重不良反应是近年提出的新问题。

双膦酸盐药物主要用于骨质疏松症、恶性肿瘤骨转移及高钙血症等疾病的治疗。近年来，欧美部分国家药品管理当局、国外相关医学杂志相继发布了双膦酸盐药物的安全性信息以及修改相关药品说明书的建议。国家药品不良反应监测中心对双膦酸盐药物的安全性问题也一直保持高度关注，及时跟踪国外（zui）新的安全性信息，并在多期《药物警戒快讯》中发布相关信息。为使广大医护人员和患者更好的了解双膦酸盐药物可能出现的风险，保障临床用药安全，国家药品不良反应监测中心特通报此安全性信息。

一、国外关于双膦酸盐药物安全性的警示信息

1.颌骨坏死

2005年5月，美国食品药品监管局(FDA)发布信息，在接受静脉注射双膦酸盐药物治疗的癌症病人身上发现颌骨坏死症状，帕米膦酸二钠和唑来膦酸的制药厂商已修改其说明书。之后，美国牙科杂志又发布研究结果，表明阿仑膦酸钠可能增加颌骨坏死风险。2010年底，英国药品和健康产品管理局和相关生产企业联合发布药品安全性信息，称舒尼替尼合并双膦酸盐药物治疗时出现颌骨坏死的病例。

2.肌肉骨骼痛

2008年1月，美国食品药品监管局发布双膦酸盐药物可能导致严重肌肉骨骼痛的警示信息。2010年1月，FDA又发布信息，称所有的双膦酸盐药物说明书的警示部分均会添加用于治疗骨质疏松症时可能出现大腿骨的非典型骨折风险的信息。

3.食道癌

自1995年10月阿仑膦酸钠上市至2008年5月， 美国食品药品监管局收到23例食道癌报告，其中21例将阿仑膦酸钠作为怀疑药品，2例为并用药品;另外，欧洲和日本也收到31例患者服用阿仑膦酸钠后被诊断出食道癌的报告。2010年11月，英国药品和健康产品管理局也发布了口服双膦酸盐药物可能导致食道癌的风险警示信息。

4.肾功能衰竭

2005年8月，加拿大卫生部发布消息，警告医疗卫生人员和公众有关唑来膦酸导致肾功能衰竭的危险，并提请注意制药厂商修改唑来膦酸注射液的有关内容。

二、国家药品不良反应监测数据库监测情况

截至2011年2月底，国家药品不良反应监测中心共收到双膦酸盐药物相关不良反应报告1072例，涉及不良反应1351例次;严重病例67例，占6.25%。

国家药品不良反应监测数据库中双膦酸盐药物不良反应涉及系统广泛。全身性损害主要表现为发热/高热、无力/乏力、过敏样反应、寒战、流感样症状等;胃肠系统损害主要表现为呕吐、腹泻、恶心、腹痛、胃肠道反应等;肌肉骨骼系统损害主要表现为骨痛、肌痛、关节痛、肌肉骨骼痛、骨关节痛等。其他严重不良反应表现还包括神志不清、急性心肌梗塞、心源性休克、呼吸衰竭、肾功能衰竭等。

有关国际上重点关注的不良反应事件情况如下：

1.骨骼肌肉损害相关不良反应事件

可能与骨骼肌肉损害相关的不良反应事件，包括骨痛、肌肉痛、关节痛、腰背痛、全身疼痛、肌肉骨骼痛、骨关节痛、骨无菌性坏死、下颌骨酸痛等，共计191例次，占14.14%。主要涉及药品包括唑来膦酸、阿仑膦酸钠、帕米膦酸二钠、伊班膦酸钠。

2.食道损害相关不良反应/事件

可能与食道损害相关的不良反应/事件，包括吞咽困难、食道、胃灼热感、消化道溃疡、胸骨后疼痛、胸痛等，共计53例次，占3.92%。不良反应报告未发现有食管癌病例。主要涉及药品包括阿仑膦酸钠、唑来膦酸、帕米膦酸二钠、依替膦酸二钠。

3.肾功能损害相关不良反应/事件

可能与肾功能损害相关的不良反应/事件，包括全身、肢端或头面部水肿、肾功能异常、尿频、肾功能衰竭及血尿，共计20例次，占1.48%。主要涉及药品包括阿仑膦酸钠、唑来膦酸。

4.下颌骨损害相关不良反应/事件

可能与下颌骨损害相关不良反应/事件，包括下颌骨坏死、下颌骨无菌性坏死和下颌骨酸痛，共计3例次，涉及药品分别为帕米膦酸二钠、唑来膦酸及氯膦酸二钠。

三、建议

鉴于双膦酸盐可能存在上述风险，建议临床医生在使用双膦酸盐药物时密切监护患者健康状况，应针对患者不同状况调整治疗方案，避免或减少不良后果的发生。

尽管所有的双膦酸盐药物都存在上述风险，但每个品种出现风险的概率并不相同。建议生产企业及时完善产品说明书;加强药品安全用药的宣传，详细全面的告知药品安全性信息;实施主动监测，收集品种不良反应信息，针对不同品种制定不同的风险管理计划，（zui）大程度的保障患者的用药安全。

摘自：药品不良反应信息通报(第37期) 关注双膦酸盐药物的严重不良反应 (2011年4月15日)

3生物力学理论在骨质疏松防治中的重要性

骨在整个生命过程中都具有新陈代谢的活性 ：

骨形成、骨吸收和静止三个阶段组成骨重建过程

骨重建的速率称为骨转换率

骨量的多少取决于同一骨重建单位中骨形成和骨吸收的平衡。

骨质疏松症时这一平衡被破坏或解偶联，导致骨吸收大于骨形成。

骨重建与骨转换：( Remodeling & Turnover)

1骨塑建: modeling 18-20岁

2骨重建: remodeling 终身

3骨结构单位(BSU): 0.065mm3 , 35x106个

皮质骨: 21x106 松质骨: 14x106

4骨重建单位(BRU): 0.02mm2 , 280000 个

5皮质骨重量占80% 面积3.2m2

6松质骨重量占20% 面积10m2

7骨转换: 成熟骨的更新替代过程在骨表面进行所以骨质疏松首先发生在松质骨

骨重建6步骤：

1.静止(Static) 480 天2.吸收(Resorbtion ) 42天3.逆转(Reversal)4.偶联(Coupling)

5.形成 ( Formation ) 6.矿化(Mineralization), 重建周期 120天

骨组织的力学特征：骨组织是人体中理想结构材料，具有力学适应性特点，骨折的发生、治疗和康复均应遵循Wolff定律。Wolff定律内容为;作用于骨组织的力增加或减少时，为适应其力载荷的需要，骨结构将出现改变以适应负重的需要。

骨折端应力的刺激能促进骨的重建，减少局部骨的丢失，骨质疏松骨折也不例外。

骨生物力学的四大特点：

1. 材料的质量，骨组织材料来源有两种：

A 胶原纤维的结构(90%为Ι型蛋白胶 原)，板层结构相互垂直方向粘合，如夹板有利于防止微裂的延伸。

B 矿化的程度也决定骨的强度,如胶原纤维排列疏松的网状结构且矿化不全，则导致骨质量大大降低。

2. 材料的数量与结构：质量相同的材料且分布一致，则强度与材料多少呈正比

骨量相等或稍增，则结构将影响其强度。

3. 材料的几何分布(结构)

骨的质和量都相同的样本，则材料的几 何分布可影响骨的强度。材料的分布不同，可以导致强度的明显差别。离圆心半径越大，其强度也越大。骨组织为管状结构，重量轻，力的分布在皮质骨，骨的强度和皮质骨的厚度呈正比，相同的厚度则其外径与强度呈正相关。

面积 (cm3) 2.77 2.77 2.84

惯量矩 (cm4) 0.61 1.06 1.54

弯曲強度(%) 100 149 193

4.微结构的完整程度

骨是人体组织中能自我修复的组 织，即骨组织的重建。微细的裂伤可以通过重建完全修复，但如果产生速度太快、损伤数量太多，超越了自我修复能力，则会产生骨折。骨力学调控系统示意图(Mechanostat)：

( 骨密度、骨质量与骨强度的四要素：骨密度(g/cm2或g/cm3) ;骨转换;骨的大小和几何形状;骨的微结构。)

老年人的骨质疏松病的骨组织和正常骨一样进行新陈代谢，参与骨重建过程，但每次重建后，由于成骨功能不足形成负平衡，再加上转换周期如果因服药而缩短，日集月累而在骨组织中较多孔隙，甚至累积的微损伤造成骨小梁的骨拆导致骨强度降低，骨脆性增加而易发生骨折。生物力学的作用对骨质疏松骨的重建仍然起着重要作用。生物性的药物治疗主要作用为抑制破骨细胞活性和功能，仅能增加骨密度，并不能直接增强骨强度，减少骨折的发生率。而且生物性药物長期治疗中付作用和严重并发症更为明显。生物力学性治疗应加强调、发展。具体措施有二：1。骨和肌肉需通过不断运动接受力的作用，增加或维护其強度，延緩其衰老和菨缩。古人云：“户枢不蠹，流水不腐“。我国是（zui）早发展运动疗法旳国家之一，文字记载见于(内经)。五行健骨操是以易筋经，八段经，太極拳等为基础结合现代康复医学理论而创建的。針对老年人由于身体健康较弱或患有慢性疾病，平衡能力较差等特点进行了简化，去除了幅度较大的动作，对下蹲，背伸等动作进行适当控制。但保持力对下肢，躯干骨和肌肉力的作用不变。安全而简单，共分18节，需时约45分鈡完成。我在这里特别推荐五行健康操的原因。但根据个人习惯选择不同的运动方式，运动量亦可个体化，如五行健骨操可作8节15分鈡內完成，贵在每日坚持。2。增強平衡能力，防止跌倒，予防跌倒可降低40%的脆性骨折发生率。老年人摔倒是一个严重的公众健康问题，超过1/3的老年人每年至少摔倒一次(Hornbrook 1994; Hausdorff 2001)，有过摔倒史的老年人, 50%会再次摔倒，20%-30%的摔倒者会产生中到重度损伤，使其活动性和独立生活能力下降，死亡率升高 (Alexander 1992)。摔倒损伤使老年人住院是其它原因引起的住院率的5倍 (Alexander 1992)。29%的老年人因摔倒损伤死亡，在意外损伤死亡中占第三位 (美國)。 问题的严重是90%的髋部骨折与摔倒有关。医疗费用-髋部骨折。美國 2.9 億美元 (1991)，英國 0.16 億英鎊(1989)法國 3.5 億法郎(1989)我国香港为 20.5 百万港元(2003)。骨质疏松是老年人常见毛病，其（zui）严重并发症骨折，摔倒是骨折的直接原因，而且是可以予防或減少其发生。3.，跌倒指数评估; 采用Tetrax平衡能力的测试有一定意义。经专业评估软件综合分析得出趺倒指数(Fall Index) 。FI数值大，跌倒风险增加。FI<36为正常;36-58为中度风险;>58为高度风险。TUG(Timed Up and Go test)平衡测定法，方法简单，受试者在3米距离内，从坐位-站立行走, 返回到原坐位，计祘时间，时间越短平衡能力越好。其他还有Berg K B提出的BBS平衡评分量表。国内多家医院开展了这项临床科研工作。2009年中国医师协会提出在全国开展骨质疏松防治基地建设。广州市人民医院为三级甲等医院，依托基地大力开展骨质疏松防治工作，取得了良好成绩。上海中医药大学对67例骨质疏松病人分成二組, 基础治疗为鈣和VitD3，二組相同，治疗组采用五行健骨操，每周三次运动，毎次30-45分鈡，6个月后平衡能力测试结果，有显著差异，坚持五行健骨操组优于对照組。室內平衡运动(图)

結朿浯：骨质疏松为退行性疾病，完全逆转是不可能的，但可延緩其发生，減少或制止其严重并发症一骨折的发生是可行旳。应以基本治疗和生物力学原理治疗为主，生物性药物治疗为辅，这是今后犮展的趋向。但有相当难度，必需依托社区卫生单位，定为其任务之-，培训其工作人员，定期举办义诊及咨询，常期进行羣众性的骨质疏松及其并发症骨折的防治宣传教育活动。提高羣众性认知水平。有利于增强老龄人群的健康和生活质量，減少家庭;社会和国家的负坦。